Продолжение развивает основу игрового процесса первой игры — головоломки, построенные на использовании специального устройства для создания порталов — разрывов в пространстве, позволяющих игроку мгновенно перемещаться из одного места в другое. Среди множества нововведений геймплея в Portal 2 присутствует кооперативный режим для прохождения двумя игроками. По сюжету действие игры происходит спустя несколько сотен лет после событий Portal в разрушенной и заброшенной Лаборатории исследования природы порталов (Aperture Science) и фокусируется на дальнейшем противостоянии всё той же главной героини, подопытной девушки Челл, и маниакального суперкомпьютера ГЛэДОС. В кооперативном режиме присутствует отдельная сюжетная линия.

Сравнивая Portal и его продолжение, Valve подчёркивает, что первая часть была лишь экспериментом, в то время как Portal 2 является уже полноценной игрой с совершенно новыми элементами геймплея и гораздо большей продолжительностью (на данный момент игровой процесс рассчитан примерно на 6 часов в одиночном режиме и столько же в кооперативном). Более того, на конференции GDC 2010 директор Valve Гейб Ньюэлл заявил, что Portal 2 — это лучшая игра за всю историю существования компании.